Метформин при гиперплазии эндометрия в постменопаузе
Содержание
Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия
Г.Е. Чернуха, В. П. Сметник
Научный центр акушерства, гинекологии
и перинатологии РАМН, Москва
Гиперплазия эндометрия является одной из основных форм пролиферативных изменений слизистой оболочки матки у женщин, независимо от их возрастной категории. Помимо хронической ановуляции факторами риска ее возникновения и рецидивирования являются такие состояния, как гиперпластические процессы в яичниках, ожирение и сахарный диабет [5, 6, 7, 8]. для которых характерны инсулинорезистентносгь (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ). Выполненные нами ранее исследования показали, что у подавляющего большинства больных с гиперплазией эндометрия отмечается яичниковая гиперандрогения (ГА), сочетающаяся с гиперинсулинизмом [3]. На сегодняшний день нет единой точки зрения о том, что первично — ГИ или ГА, либо это различные проявления одних и тех же генетически запрограммированных нарушений [11]. Однако имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что проведение антиандрогенной терапии нормализует уровень яичниковых андрогенов в сыворотке крови больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), но не оказывает существенного влияния на состояние ИР [14, 24]. В то время как коррекция ГИ приводит к снижению содержания основных яичниковых андрогенов [10, 15, 18]. Известно также, что инсулин, стимулируя собственные рецепторы и рецепторы ИФР-1, способен увеличивать продукцию андрогенов в яичниках [20, 22]. Все это позволило выдвинуть концепцию о том. что ГИ играет важную роль в патогенезе яичниковых форм ГА. В последние годы появились научные публикации о результатах лечения больных с СПКЯ антидиабетическими препаратами, увеличивающими чувствительность тканей к инсулину и снижающими ГИ, такими как метформин и троглитазон. Однако результаты этих исследований носят противоречивый характер, поскольку наряду с коррекцией ГИ и ГА [15, 18, 19, 27] отмечено и отсутствие регулирующего влияния метформина при этих состояниях [4, 13].
Целью настоящего исследования явилась оценка влияния метформина на секрецию инсулина и гормональные параметры v больных с яичниковой ГА и рецидивирующей гиперплазией эндометрия (ГЭ).
Материал и методы исследования. Двенадцатинедельный курс терапии метформином проведен 14 больным в возрасте от 19 до 39 лет (средний возраст 31,6±1,54 года, ИМТ — 32,2±1,51 кг/м 2 ) с яичниковыми формами ГА, ГИ и рецидивирующей ГЭ. Десять соматически здоровых женщин (средний возраст 29,9±1,05 года, ИМТ — 22,6±0.60 кг/м 2 ) без нарушений функции яичников и патологии эндометрия составили группу контроля. Двенадцать (85,7%) из пролеченных больных имели ожирение (ИМТ > 30) или избыточную массу тела (25 > ИМТ 0,05), повышение индекса ЛГ/ФСГ > 2 было отмечено лишь у 4 больных.
| Таблица 1. Гормональные и метаболические параметры больных до и после терапии метформином, М±m | |||
| Показатели | Группа контроля | До лечения | После лечения |
| ЛГ (МЕ/л) | 8,80±0,39 | 10,9±1,11 | 10,2±0,58 |
| ФСГ (МЕ/л) | 5,89±0,31 | 6,17±0,34 | 6,24±0,33 |
| ЛГ/ФСГ | 1,50±0,06 | 1,74±0,11 | 1,62±0,07 |
| Т (нмоль/л) | 1,48±0,09 | 2,81 ±0,10* | 2,69±0,09* |
| А (нг/мл) | 2,18±0,10 | 4,18±0,30* | 3,06±0,23*,** |
| ПССГ (нмоль/л) | 69,2±2,13 | 44,3±2,63* | 57,3±2,74*,** |
| САИ | 2,14±0,13 | 6,67±0,47* | 4,66±0,30*,** |
| ИРИ (мкЕД/мл) | 6,05±0,79 | 22,4±1,31* | 18,4±1,71*,** |
| глюкоза (мг/дл) | 82,9±1,68 | 88,7±2,32 | 85,8±1,69 |
| SHPH | |||
| мкЕД/мл х120 мин | 2759,9± 282,1 | 14804,6±1510,1* | 11316,3±967,2*,** |
| S глюкозы | |||
| мг/дл х120 мин | 13343,4±529,8 | 16816,9±768,2* | 16259,4±797,7* |
| * — достоверные различия с группой контроля (р 0,05). Число больных, имеющих НТГ, не изменилось. | |||
Исследования показали, что у больных с ГПЭ даже после нормализации состояния эндометрия сохраняются ГИ и яичниковая ГА. которые могут являться патогенетической основой эндокринного бесплодия и рецидивирования ГЭ. Логично предположить, что коррекция этих нарушений может оказывать лечебно-профилактический эффект. С этой целью был применен метформин, препарат, ингибирующий глюконеогенез в печени, усиливающий утилизацию глюкозы и увеличивающий чувствительность к инсулину, который более 30 лет успешно используется для лечения ИНСД [16, 25]. Установлено, что даже 12-недельный курс терапии метформином приводит к некоторому уменьшению содержания тощакового ИРИ, значительно снижает инсулиновые ответы на глюкозную нагрузку, хотя и не оказывает существенного влияния на тощаковый и стимулированный уровень глюкозы. Эти данные согласуются с результатами большинства работ по применению препарата у больных с СПКЯ [10, 18, 19,27]. В ряде этих исследований при использовании кламп-метода было показано, что метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину и усиливает утилизацию глюкозы [10. 18]. Можно полагать, что выявленное нами снижение степени выраженности ГИ также является результатом корригирующего воздействия препарата на ИР. Некоторые авторы связывают уменьшение ГИ при назначении метформина со снижением массы тела, которое нередко отмечается на фоне лечения [9, 22]. Однако полученные нами данные, как и результаты некоторых других публикаций [10, 18], не позволяют объяснить положительный эффект метформина снижением массы тела, поскольку изменений ИМТ и индекса ОТ/ОБ у пролеченных больных не отмечено.
Проведенная терапия сопровождалась снижением содержания А и увеличением уровня ПССГ в сыворотке крови. Эти эффекты препарата, вероятно, являются результатом снижения уровня ИРИ, приводящего к уменьшению активности цитохрома Р450с17 — основного фермента, участвующего в биосинтезе андрогенов, а также следствием уменьшения ингибирующего влияния ИРИ на синтез ПССГ в клетках печени [19, 20, 22]. Следствием повышения уровня ПССГ — основного транспортного белка, связывающего половые стероиды, является снижение содержания свободных фракций андрогенов и эстрогенов, что, безусловно, важно для профилактики пролиферативных процессов в эндометрии.
На фоне проводимой терапии больные отмечали укорочение задержек менструаций, а некоторые даже регуляцию цикла. Гормональный контроль за овуляцией не проводился, случаев наступления беременности не было. Хотя в литературе имеются сообщения о том, что применение метформина способствует снижению частоты нарушений менструального цикла, даже восстановлению менструаций при аменорее, а также увеличению частоты спонтанной и индуцированной овуляции, и наступлению беременности [15, 18, 27].
В целом анализ предварительных результатов лечения больных с рецидивирующей ГЭ и яичниковыми формами ГА метформином свидетельствует о значительном уменьшении степени выраженности как ГИ, так и ГА. Полученные данные указывают на целесообразность использования препарата для коррекции метаболических и гормональных нарушений (ИР, ГИ и ГА), сохраняющихся у больных с ГЭ, после проведения основного курса терапии и нормализации состояния эндометрия. Можно полагать, что проведение более длительных курсов терапии будет приводить к дальнейшей нормализации функционального состояния репродуктивной системы, снижению частоты нарушений менструального цикла и увеличению вероятности насту пления беременности у данной категории больных, что будет способствовать профилактике рецидивов ГЭ и лечению эндокринного бесплодия. Это открывает новые перспективы для дальнейших исследований в данном направлении.
Проведенная терапия сопровождалась снижением содержания А и увеличением уровня ПССГ в сыворотке крови. Эти эффекты препарата, вероятно, являются результатом снижения уровня ИРИ, приводящего к уменьшению активности цитохрома Р450с17 — основного фермента, участвующего в биосинтезе андрогенов, а также следствием уменьшения ингибирующего влияния ИРИ на синтез ПССГ в клетках печени [19, 20, 22]. Следствием повышения уровня ПССГ — основного транспортного белка, связывающего половые стероиды, является снижение содержания свободных фракций андрогенов и эстрогенов, что, безусловно, важно для профилактики пролиферативных процессов в эндометрии.
Актуальность:
Рак эндометрия является одним из самых распространенных гинекологических раков в мире. Частота рака эндометрия увеличивается, отчасти, из-за увеличения частоты ожирения. Гиперплазия эндометрия -предраковое состояние у женщин, которое может привести к раку эндометрия в случае отсутствия лечения. Гиперплазия эндометрия встречается чаще, чем рак эндометрия. Частота побочных эффектов при применении прогестагенов per os, используемых в настоящее время для лечения гиперплазии эндометрия, составляет до 84%. Внутриматочное средство с левоноргестрелом («Мирена», Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc., Инк., Уиппани, Нью-Джерси, США) может улучшить приверженность лечению, но является инвазивным средством, не является приемлемым для всех женщин и связано с нерегулярными вагинальными кровотечениями в 82% случаев. Поэтому необходимо альтернативное лечение для женщин с гиперплазией эндометрия. Метформин – препарат, который часто применяется для лечения сахарного диабета. В некоторых исследованиях было показано, что его использование нивелирует гиперплазию эндометрия. Однако эффективность и безопасность метформина для лечения гиперплазии эндометрия остаются неопределенными.
Цель исследования:
Определить эффективность и безопасность применения метформина в лечении женщин с гиперплазией эндометрия.
Методы поиска:
Был выполнен поиск в специализированном регистре Кокрейн по гинекологии и фертильности, Центральном Кокрановском регистре контролируемых исследований (CENTRAL), базах данных MEDLINE, Embase, в совокупном Индексе для медсестер и сопутствующих медицинской литературе (CINAHL), PubMed, Google Scholar, OpenGrey, LILACS и двух регистров исследований от момента их создания до 10 января 2017 года. Был выполнен поиск в библиографии всех включенных исследований и отзывов на эту тему. Вручную был выполнен поиск в тезисах конференции Европейского общества репродукции и эмбриологии человека (ESHRE) 2015 г. и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) 2015 г.
Критерии отбора:
Включали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и перекрестные исследования, сравнивающих применение метформина (отдельно или в комбинации с другими препаратами) с плацебо или отсутствием лечения, с каким-либо общепринятым лечением или с любым другим активным вмешательством у женщин с гистологически подтвержденной гиперплазией эндометрия любого типа.
Сбор и анализ данных:
Два автора обзора независимо друг от друга оценивали исследования на предмет соответствия критериям, извлекали данные из включенных исследований и оценивали систематическую ошибку включенных исследований. Разногласия разрешали путем обсуждения или привлечения третьего автора обзора. Когда детали исследования отсутствовали, авторы обзора связывались с авторами исследований. Первичной конечной точкой данного обзора явилась регрессия гиперплазии эндометрия (с атипией или без нее) по данным гистологического исследования до нормы. Вторичные конечные точки: рецидивирование гиперплазии эндометрия, прогрессирование гиперплазии эндометрия до рака эндометрия, частота гистерэктомии, аномальное маточное кровотечение, качество жизни, связанное со здоровьем и неблагоприятные эффекты во время лечения.
Основные результаты:
Было включено три РКИ, в которых приняли участие в общей сложности 77 пациенток. Мы оценили качество доказательств как очень низкое для всех результатов из-за очень серьезной систематической ошибки (связанной с плохой отчетностью, выбыванием пациенток из исследованиий и ограничениями в дизайне исследований) и неточностью. Был выполнен мета-анализ двух исследований с 59 участницами. При сравнении применения метформина и мегестрола ацетата у женщин с гиперплазией эндометрия было недостаточно данных, чтобы определить, имеются ли различия между группами для следующих результатов: регресса гиперплазии эндометрия по данным гистологического исследования до нормы (отношение шансов (ОШ) 3,34; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,97 до 11,57, два РКИ, n=59, доказательство очень низкого качества), частоты гистерэктомии (ОШ 0,91; 95% ДИ 0,05 до 15,52, два РКИ, n=59, доказательство очень низкого качества) и частоты аномальных маточных кровотечений (ОШ 0,91; 95% ДИ 0,05 до 15,52, два РКИ, n=44, доказательство очень низкого качества). Мы не нашли данных о рецидиве гиперплазии эндометрия или качестве жизни, связанном со здоровьем. Оба исследования (n=59) приводят данные о прогрессировании гиперплазии эндометрия в рак эндометрия, а также в одном (n=16) сообщается о побочных эффектах метформина, в частности, тошнота, тромбозы, лактатацидоз, нарушение функции печени и почек. Еще в одном исследовании, включающем 16 пациенток, сравнили применение метформина плюс мегестрола ацетат и применение только мегестрола ацетата у женщин с гиперплазией эндометрия. Было недостаточно данных, чтобы определить, имеются ли различия между группами для следующих результатов: регресса гиперплазии эндометрия по данным гистологического исследования до нормы (ОШ 9,00; 95% ДИ от 0,94 до 86,52, одно РКИ, n=16, доказательство очень низкого качества), рецидива гиперплазии эндометрия среди пациенток, которые достигли ремиссии (ОШ не оценено, нет зарегистрированных данных, одно РКИ, n=8, доказательство очень низкого качества), прогрессирования гиперплазии эндометрия в рак эндометрия (ОШ не оценено, нет зарегистрированных событий, одно РКИ, n=13, доказательство очень низкого качества) или частоты гистерэктомии (ОШ 0,29; 95% ДИ 0,01-8,37, одно РКИ, n=16, доказательство очень низкого качества). Исследователи не представили данных об аномальных маточных кровотечениях или качестве жизни, связанном со здоровьем. С точки зрения побочных эффектов, три из восьми пациенток исследования (37,5%), принимавших метформин плюс мегестрола ацетат, сообщили о тошноте.
Заключение авторов:
В настоящее время недостаточно данных, чтобы поддержать или опровергнуть применение метформина виде монотерапии или в комбинации со стандартным лечением, в частности, с мегестрола ацетатом — по сравнению с использованием только мегестрола ацетата, для лечения гиперплазии эндометрия. Для решения этого клинического вопроса необходимы надежные и адекватно разработанные рандомизированные контролируемые исследования, дающие данные о долгосрочных результатах.
Metformin for endometrial hyperplasia.
Методы поиска:
Не все женщины, столкнувшиеся с симптоматикой климактерия, спешат на прием к специалисту. Это приводит к развитию патологических процессов. Гиперплазия эндометрия в постменопаузе является самым опасным осложнением, поскольку часто перерастает в раковую опухоль.
Чтобы не стать жертвой необратимых последствий, каждая женщина должна научиться распознавать симптомы гиперплазии на раннем этапе (ведь ранние стадии заболевания вылечиваются и не угрожают жизни). Также нелишним будет узнать, что приводит к патологиям эндометрия в менопаузе и как врачи борются с ними.
Формы ГПЭ
Гиперплазия – это патологическое разрастание клеток и утолщение слизистой оболочки детородного органа. Основным «виновником» ГПЭ является нарушение гормонального фона, вызванное угасанием функции яичников.
Почти у половины женщин в менопаузе формируется гиперплазия эндометрия матки.
Прогноз заболевания зависит от своевременности и правильности лечения, а на ранних стадиях вылечивается полностью. В 70% случаев пренебрежение врачебной помощью приводит к развитию злокачественных процессов.
Не менее часто при климаксе диагностируется аденомиоз – разновидность патологии, с характерным разрастанием функционального слоя в маточной полости.
Каждая форма ГПЭ имеет свои особенности:
- Железистая гиперплазия. Патологическое разрастание и неправильное расположение железистой ткани, не сопровождающееся изменениями соединительно-тканных структур. Пущенная на самотек может перерасти в железисто-кистозную (предраковую) форму с образованием кист в железистом слое.
- Железисто-кистозная. На слизистой детородного органа образуются кистозные образования, наполненные секреторной жидкостью. В менопаузе железисто-кистозная гиперплазия эндометрия матки диагностируется нечасто, а без своевременного лечения у 7% пациенток перерастает в рак.
- Полиповидная гиперплазия (очаговая). Одна из опаснейших форм. Неравномерное разрастание тканей эндометрия приводит к образованию полипов. Доброкачественные наросты на тонкой ножке имеют разные размеры и имеют склонность к переходу во злокачественную форму.
- Атипичная гиперплазия. Опасная, но к счастью редко встречающаяся форма патологии. Характеризуется выраженным патологическим изменением глубокого слоя эндометрия. Часто приводит к перерождению тканей и практически не поддается лечению (единственный действенный способ – удаление матки). В 10% случаев заканчивается онкологией.
По локализации гиперплазия делится на группы:
- диффузную (слизистая оболочка разрастается равномерно, подвергается смешанным преобразованиям);
- очаговую (неравномерное разрастание различных отделов эндометрия).
Внимание! Самолечение гиперплазии недопустимо. Только гинеколог, ознакомленный с результатами анализов и УЗИ исследования, способен определить форму, стадию патологического процесса и только после этого назначить лечение.
Признаки гиперплазии в период менопаузы
Некоторые женщины даже не догадываются о своей болезни. Дело в том, что формы гиперплазии могут иметь бессимптомное течение, но так бывает нечасто. Зачастую, гиперпластический процесс в маточной полости имеет характерные проявления.
У большинства пациенток в пременопаузе месячные запаздывают на 1–3 месяца, а потом приходят надолго и отличаются обильностью (более 3 прокладок в сутки). Намного реже сохраняется цикличность. Но в подобных случаях менструации сопровождаются выраженным болевым синдромом. В единичных случаях кровотечения со сгустками случаются после прекращения менструаций.
Как показывает практика, выраженные симптомы проявляются на поздних стадиях, в фазе отторжения слизистого слоя. Сначала на нижнем белье появляется кровянистая «мазня», потом начинается обильное кровотечение, как при менструации.
Также могут присутствовать:
- Ожирение.
- Повышение инсулинового уровня в крови.
- Выраженное проявление мужских черт: оволосение по мужскому типу, огрубение голоса.
К специфическим симптомам гиперплазии относят:
- развитие вторичного бесплодия (насыщенная интимная жизнь в течение года не приводит к зачатию);
- выкидыши на ранних сроках;
- хронические патологии органов репродуктивной системы;
- мастопатия;
- миома матки;
- ноющие боли внизу живота (обычно при полипах);
- беловато-сероватые выделения;
- кровянистые выделения при сексуальном контакте.
Внимание! Маточные кровотечения, возникшие в период менопаузы или постменопаузы, требуют срочного гинекологического осмотра и диагностики.
Возможные осложнения
Гиперпластические процессы в матке игнорировать опасно. Пренебрежение врачебной помощью и отказ от лечения могут привести к тяжелым последствиям:
- опухолям, кистозным образованиям в придатках;
- анемии, спровоцированной обильными, продолжительными кровотечениями;
- онкологическим патологиям.
Возрастное изменение гормонального фона приносит немало «сюрпризов» в виде заболеваний органов репродуктивной системы. Большинство из них угрожают жизни женщины и требуют безотлагательной терапии. Регулярное отслеживание состояния слизистого слоя матки на предмет эндометриоза при климаксе – единственно верное решение для своевременного выявления заболевания, формирующегося полипа, гиперплазии эндометрия, онкологического новообразования и т. д. Следите за состоянием своего организма и ваши усилия не пропадут даром.
Менструальный цикл нарушается, овуляции случаются все реже. У здоровой женщины эндометрий в переходной форме.
Климакс – это отрезок времени, который неизбежно наступает в жизни каждой женщины. Он характеризуется изменениями во всем организме, связанными с воздействием гормонального фона.
Наибольшему влиянию поддается репродуктивная система: яичники постепенно перестают функционировать, половые органы уменьшаются в размерах, слизистые оболочки матки и влагалища атрофируются.
Но при наличии неблагоприятных факторов (плохая генетика, гормональные сбои, повреждения во время выскабливания матки) инволюционный процесс в матке (обратное развитие) нарушается, и развивается гиперплазия эндометрия в менопаузе.
Патологическая толщина эндометрия при климаксе
Диагноз «гиперплазия эндометрия» при климактерических изменениях ставится в том случае, когда шар слизи внутри матки слишком утолщается и начинает вызывать неприятные симптомы.
В репродуктивном возрасте функциональный слой меняет свою толщину в течение всего менструального цикла. За 2-3 дня до предполагаемой даты менструации она может достигать более 18 мм, затем происходит отслойка и выведение слизи и крови через влагалище.
В пременопаузе эндометрий начинает нарастать на базальный шар медленнее и постепенно совсем перестает образовываться.
Толщина его уменьшается с каждым циклом, пока не достигает 5 мм и менее, затем прекращаются менструальные кровотечения и наступает менопауза.
Разрастание эндометрия в начале климакса диагностируют редко, несильное его утолщение приводит к более длительному пременопаузальному периоду.
При незначительном утолщении климактерического эндометрия (до 8 мм) пациентке назначается динамическое наблюдение, поскольку в индивидуальных случаях даже такая толщина может считаться нормой.
Но если шар с каждым последующим исследованием нарастает, то врач ставит диагноз гиперплазии эндометрия в постменопаузе.
Причины разрастания слизистого слоя в менопаузе
Причины развития гиперплазии могут тянуться еще с репродуктивного периода девушки, к ним относят:
- генетический фактор – если близкие родственники по женской линии страдали от патологии, то риск заболеть значительно повышается;
- болезни половых органов, которые возникли в пубертатном периоде;
- частые сбои в менструальном цикле в анамнезе;
- патологии, связанные с эндокринной системой или обменом веществ, например, сахарный диабет;
- лишний вес;
- артериальная гипертензия в анамнезе;
- длительное употребление медикаментов или контрацепции, которые содержат большое количество эстрогенов;
- операции в полости матки (выскабливание, аборт, постановка спирали);
- заболевания печени.
Часто проблема возникает у тех, кто ведет нездоровый образ жизни. Поэтому, чтобы снизить риск гиперплазии, важно отказаться от курения, заниматься спортом и меньше употреблять спиртное.
Лечение
Лечением гиперплазии эндометрия в менопаузе занимается гинеколог. Он проводит осмотр и обследования, определяет стадию и вид аденомиоза и назначает корректную терапию.
Важно! Не игнорировать признаки и симптомы, а начать лечение, обратившись к специалисту.
Медикаментозное
Медикаментозная терапия заключается в назначении препаратов, содержащих гормоны, уровень которых резко снизился в организме женщины.
Слизистая оболочка матки разрастается, когда в крови снижается концентрация прогестерона и увеличивается количество эстрогенов.
Чтобы стабилизировать гормональный фон, используются прогестагенные медикаменты – Дюфастон.
Прогестерон можно вводить инъекционно или принимать таблетированные формы. Иногда женщине ставят внутриматочную спираль, которая содержит дозу гормонов, но к такому методы чаще прибегают для лечения молодых девушек.
Хирургическое вмешательство
К хирургическим методам лечения прибегают в тех случаях, когда возникает риск ракового перерождения или другими способами не удается остановить кровотечение.
- Фракционное выскабливание – специальным инструментом врач счищает слизистую оболочку со стенок матки. Метод используют для диагностики и экстренной помощи при сильном кровотечении.
- Экстирпация матки – радикальный вариант терапии, который заключается в удалении всего органа.
Народные методы
Нетрадиционные методы лечения могут стать отличными помощниками в борьбе с аденомиозом, но прибегать к ним следует только после консультации с врачом.
Важно! Не зацикливаться на народных рецептах и не забывать про назначения специалиста.
Народная медицина рекомендует употреблять отвары, спиртовые и водные настойки из крапивы, пиона, подорожника, чистотела и прочих трав, которые влияют на гормональное состояние.
Также хорошо зарекомендовала себя гирудотерапия, тонизирующая весь организм.
Кроме того, они часто перерождаются в раковые структуры. Когда диагностируется атипичный аденомиоз, пациентке сразу рекомендуют удалить матку и придатки, чтобы избежать опухолей яичников или рака матки.
Давайте будем совместно делать уникальный материал еще лучше, и после его прочтения, просим Вас сделать репост в удобную для Вас соц. сеть.
17 Янв 2021 okberemena 202